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X-linked hypophosphatämische Rachitis (XLH)

Klinische Charakterisierung

Die häufigste Form der hypophosphatämischen Rachitiden ist die X-linked hypophosphatämische Rachitis.

Bei der X-linked hypophosphatämische Rachitis kann eine Mutation mit Funktionsverlust im PHEX-Gen (Phosphat-regulierende Endopeptidase Homologue) beobachtet werden. Diese Mutation ist X-chromosomal gebunden dominant,

  • autosomal-dominant oder
  • autosomal-rezessiv.

XLH geht mit einem erhöhten FGF23-Serumspiegel einher.

Evaluation

Klinische Symptome (Symptome ab dem 2. Lebensjahr) einer X-linked hypophosphatämischen Rachitis sind:

  • entsprechend allen hypophosphatämischen Rachitiden
  • Craniosynostosen (vorzeitige Verknöcherung einer oder mehrerer Schädelnähte)
  • Dolichocephalie (parietales Abflachen, Vorwölbung der Stirn, Aufweitung der Suturen)
  • Beindeformitäten
  • Genu valgum („X-Beine“) oder Genu varum („O-Beine“)
  • Knochenbrüche, Ermüdungsfrakturen
  • Knochenschmerzen
  • Enthesiopathien (Schmerzen im Sehnenansatz)
  • Arthrosen
  • Muskelschwäche
  • dysproportionierter Kleinwuchs
  • gestörte Zahnentwicklung
  • Zahnabszesse
  • Periodontitis (Zahnwurzelhautentzündung)
  • Wachstumsstop
  • watschelnder breitbeiniger Gang

Praxis-Untersuchungen

  • Blutdruck-Messung, EKG (liegt Bluthochdruck vor?)
  • bei Kindern: Passt die Entwicklung zu der altersgemäßen Wachstumskurve?
  • Hörtest

Laboruntersuchungen

  • ↓ Serum-Phosphat
  • ­↑ Alkalische Phosphatase
  • ↓ 1,25(OH)2-Vitamin D3
  • ­↑ FGF-23
  • Normal: Serum-Calcium, 25 (OH)-Vitamin D3, PTH
  • Normal bis gesteigert: BTMs, d.h. Osteocalcin, P1NP, CTX, BAP
  • Urin
    • normale Calciumausscheidung
    • ↓ Tubuläre Phosphat-Reabsorption (TmP)/Glomuläre Filtrationsrate

Molekularbiologie

  • PHEX-Gen
    • Es gibt sehr viele unterschiedliche Mutationen.
    • Es gibt keine Genotyp-Phenotyp-Korrelation.
  • Familien-Untersuchungen
  • Söhne von betroffenen Vätern müssen nicht untersucht werden. Sie sind sicher nicht betroffen.

Knochendichtemessung

Knochendichtemessung findet mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) statt, evtl. Ganzkörper, da Lendenwirbelsäule bzw. Oberschenkelhals wegen Deformitäten nicht mess- bzw. auswertbar.

  • pQCT, wenn verfügbar

Bildgebung

  • Durch konventionelle Radiographie Nachweis von
    • Rachitischen Metaphysenveränderungen (gestörtes Knochenlängenwachstum)
    • Abgrenzung zur Rachitis bei Vitamin D-Mangel: häufig verdickte Kortikalis („Knochenrinde“)
    • Rachitischer Rosenkranz (Knoten an den  Knochen-Knorpel-Grenzen am Brustkorb)
  • bei Kindern: Röntgen der linken Hand  zur Bestimmung des Knochenalters
  • MRT
    • Knochen
    • Schädel (Liegen vorzeitige Verknöcherungen der Schädelnähte vor?)
  • Nieren-Sonographie
  • Dentales Orthopantomogramm (= Röntgenbild des gesamten Ober- und Unterkiefers)
  • Herzecho (bei Patienten mit arterieller Hypertonie)

Genetische Beratung von Familien

… sollte angeboten werden (s.o.).

Management der XLH

Medikamentöse Therapie der Hypophosphatämie

  • Phosphat (1-4g, 4-6 x pro Tag, Reducto special®)
    • bei Kindern 20-60mg/kg Körpergewicht
    • Dosisanpassung nötig bei GI-Unverträglichkeit
    • Bei sek. Hyperparathyreoidismus Dosisreduktion
  • 1,25-Dihydroxycolecalciferol (Rocaltrol®) 0,5-1,0µg/Tag oder Alphacalcidol 1,0-2,0µg/Tag (20-30ng/kg Körpergewicht bei Kindern)
    • Dosiserhöhung bei sek. HPT
    • Genuines Vitamin D zum Ausgleich niedriger 25-OH-D-Spiegel
  • Calcium-Supplementation durch Ernährung
  • Medikamentöse Antikörper-Therapie
    • Burosumab (Crysvita®)
      • Monoklonaler Antikörper gen FGF-23
      • Zugelassen für Patienten mit Knochenmitbeteiligung und für diejenigen, die durch konventionelle Therapie nicht ausreichend eingestellt sind
      • bei Kindern: beginnend mit 0,8mg/kg Körpergewicht (max. 2,0mg/kg KG), Injektionen alle vier Wochen
      • bei Erwachsenen: 1mg/kg Körpergewicht (max. 90mg)
        • Subkutane Injektion alle vier Wochen
        • Dosissteigerung (Titrierung) je nach Phosphatspiegel, der im unteren Normbereich liegen sollte
      • Phosphat- und 1,25- Dihydrocolecalciferol-Gaben sollten abgesetzt werden
      • Nebenwirkungen:
        • Rötung an den Injektionsstellen
        • Cephalgien (Kopfschmerzen)
        • Knochenschmerzen

Physikalische Therapie

  • Muskelschwäche
  • Koordination
  • Mobilität
  • Neuromuskoloskeletales Training

Chirurgische Therapie der Skelettdeformitäten

  • Zum Erhalt der Mobilität, wenn unbedingt nötig
  • Chirurgische Osteotomien etc. gehören zur Geschichte der Medizin und sind im Zeitalter der FGF 23 – Antikörper-Therapie heutzutage obsolet.
  • Geführte Wachstums-Chirurgie platziert eine kleine Metallplatte an der medialen oder lateralen Seite der Wachstumsfuge (je nach dem ob eine Valgus- oder Varus-Deformität vorliegt) und wird mit je einer Schraube auf beiden Seiten der Wachstumsfuge fixiert. Dies führt zu einer Begradigung des Knochenwachstums. Sie wird entfernt, wenn der Knochen grade ist.

Orthopädische Therapie

  • Begleitet die medikamentöse Therapie bei schweren Knochendeformitäten
  • Sollte so minimal wie nötig sein

Kontrolluntersuchungen

  • Routinemäßig alle sechs Monate
  • Nach Einleitung einer Burosumab-Therapie für die Therapie und zur Laborkontrolle (Parameter des Calcium-Stoffwechsels und der Nierenfunktion) alle zwei Wochen, bis ein Steady State erreicht ist.
  • Bei Kindern außerdem: Monitoring der Körpergröße, des Knochenalters, der Knochenumbaumarker, der Knochendichte und der Motorik und Statik

Zahngesundheit

  • Symptome:
    • Häufig endodontotische Infektionen an scheinbar gesunden Zähnen
    • Dentalabszesse an Milchzähnen und bleibenden Zähnen
  • Ursache:
    • schlecht mineralisiertes Dentin
    • Bei Erwachsenen findet man auf Röntgenbildern keine Lamina dura mehr und der Alveolarknochen um den Zahn ist häufig vermindert.
  • Therapie:
    • eine gute Phosphat-Stoffwechsel-Einstellung auch für die Zahngesundheit
    • Ein Versiegeln der Okklusionsflächen wird empfohlen.
    • Bei akuten Infekten werden Antibiotika eingesetzt, bei Milchzähnen ist die Extraktion (Ziehen des/der Zahns/Zähne) zu überlegen.
    • Bei Erwachsenen gelten für die Behandlung von XLH-Patienten die gleichen Regeln wie für die allgemeine Bevölkerung. Allerdings sind bei Erwachsenen mit XLH häufiger Implantate nötig.

Hörschäden

  • Hörverlust, Tinnitus, Taubheit und Vertigo sind häufige Komplikationen bei XLH.
  • Prävention und Behandlung unterscheiden sich nicht von Gesunden.

Neurochirurgische Komplikationen

  • Craniosynostosen sind häufig Ursache eines intracraniellen Hochdrucks mit Cephalgien, Halsschmerzen und Papillenödem.
  • Chiari Typ 1-Malformation kann zu Hirnstammsymptomen führen, Symptome sind Kopf- oder Halsschmerzen, periphere motorische oder sensorische Ausfälle, Ungeschicklichkeit, Hypo- oder Hyperreflexie, Atemprobleme oder zentraler Apnoe.
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