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Hypophosphatasie (HPP)

1. Klinische Charakterisierung

  • HPP ist eine genetische Erkrankung, charakterisiert durch die Erniedrigung der Serumkonzentrationen der alkalischen Phosphatase.
  • HPP ist autosomal rezessiv oder dominant.
  • Ursache ist eine Funktionsverlust-Mutation im ALPL-Gen für die gewebeunspezifische alkalische Phosphatase (TNSALP).
  • HPP ist eine systemische, progressive und potentiell lebensbedrohliche Stoffwechselstörung.
  • Die niedrige alkalische Phosphatase-Aktivität führt zu erhöhten Substratkonzentrationen mit entsprechender klinischer Nachweisbarkeit in:
    • Pyridoxal-5‘-Phosphat (PLP, Vitamin B6)
    • Pyrophosphat (PPi)
    • Phosphoethanolamin (PEA).
  • Patienten erfahren meist eine Gleichbehandlung zu der sog. Fibromyalgie – früher „Weichteilrheumatismus“.

Tabelle Hypophosphatasie-Subtypen:

HPP-Subtyp Alter bei Auftreten der Erstsymptomatik
Perinatal In utero / bei Geburt
Infantil > 6 Monate
Juvenil Bis zum Ende des 18. LJ
Adult Nach Ende des 18. LJ
Sonderform: Odonto-HPP Nach vorzeitigem Verlust von Milch- und permanenten Zähnen keine weiteren Symptome

Die Beschwerden sind sehr unspezifisch:

  • muskuloskeletale, unspezifische Beschwerden… „Mir tut alles weh.“
  • als Kind häufig Rachitis-ähnliche Symptome mit Watschelgang und O-Beinen
  • Rezidivierende Vorfuß-Stressfrakturen treten häufig auf.
  • Zahnverlust als Kind (Milchzähne)
  • Dentinogenese-Störungen der 2. Zähne

Klinische Zeichen:

  • Knochen
    • Deformitäten, Vagusstellung der Beine
    • Kleinwuchs
    • Ermüdungsfrakturen
    • Knochenmarksödeme
    • Knochenschmerzen
    • Rezidivierende Frakturen
    • Pseudofrakturen
    • Schlechte Frakturheilung
    • Vorfußfrakturen
  • Zähne
    • Verlust aller Zähne, früh in der Kindheit
    • Parodontitis
    • Karies
    • Zahnanomalien
  • Gelenke
    • Chondrocalcinose („Pseudogicht“)
    • Arthralgien (Gelenkschmerzen)
  • Sehnen
    • Tendinitis (Sehnenentzündung)
    • Enthesitis (Rheuma)
    • Enthesiopathien (Adhäsionsschmerz)
    • Tendinosis calcarea (Verkalkung)
  • Intestinal
    • Durchfall
    • Verstopfung
    • Unverträglichkeiten
  • ZNS
    • Depression
    • Kopfschmerzen
    • Angststörungen
    • Missempfindungen
  • Niere
    • Nierensteine
    • Niereninsuffizienz
    • Nierenverkalkungen

2. Evaluation bei Hypophosphatasie

Laboruntersuchungen

Viele Parameter können im Labor ermittelt werden. Die Stoffwechselstörung wird anhand der Konzentration zahlreicher körpereigener und reproduzierter Substanzen validiert.

Im Routinelabor warden folgende Werte bestimmt und ausgewertet: Creatinin, Calcium, Phosphat, BB etc.

  • Liegt eine erniedrigte Gesamt-Alkalische Phosphatase (<40 IU/l) vor, wird eine ursächliche Differentialdiagnose vorgenommen zu:
    • Bisphosphonat-/oder Denosumab-Therapie
    • Myxödem-Koma
    • Anämie
    • Achrondrodysplasie
    • M. Wilson
    • Skorbut
    • Nach bariatrischen Operationen
    • Bei Magnesiummangel
    • Durch Kontrazeptiva-Einnahme
  • Vitamin B6-Spiegel (Pyridoxalphosphat)
    • Bei HPP ist Vitamin B6 deutlich erhöht, da Pyridoxalphosphat das natürliche Substrat der alkalischen Phosphatase ist; wenn diese nicht arbeiten kann, kumuliert Pyridoxalphosphat.
    • Differentialdiagnose der Pyridoxalphosphat-Erhöhung:
      • Einnahme von Vitamin- & oder Vitamin B6-haltigen Nahrungsergänzungsmitteln
      • Einnahme von Vitamin B6-haltigen Nahrungsmitteln
      • Niereninsuffizienz
    • Molekularbiologie
      • o ALP-Gen Sequenzierung
      • o Bei Familien-Untersuchungen wird nur die mutierte Stelle untersucht (Befund der Indexpatienten werden mit ins Gen-Labor geschickt)
    • Knochenumbaumarker (BTMs)
      • Osteocalcin
      • P1NP
      • CTX
      • Knochenspezifische alkalische Phosphatase (Ostase)
    • Parameter des Calciumstoffwechsels
      • Serumcalcium
      • iPTH
      • 25-OH-D3
      • 1,25-(OH)2D3

Ferner kann eine Knochendichtemessung (mittels DXA) befundbestätigend sein, da bei HPP die Knochendichte in ca. 50% erniedrigt ist.

Zu der Evaluation der Hypophosphatasie gehören auch bildgebende Untersuchungen. Das sind:

  • Die konventionelle Radiographie (Zur Ermittlung von Frakturen und Osteomalazie-ähnlichen Erscheinungsformen),
  • die Knochenszintigraphie (Bestimmung von Looser´sche Umbauzonen und Mehrspeicherungen im Bereich der Frakturen) und
  • das MRT
    • im Wirbelsäulenbereich bei unklaren Differentialdiagnosen
    • bei Tumorverdacht.

3. Management

Enzymersatztherapie

Im Stoffwechselzentrum Prof. Wüster werden Sie mit StrensiqÒ behandelt. StrensiqÒ (Asfotase alfa) ist rekombinant hergestellte alkalische Phosphatase. Diese Therapieform gilt als kausale Therapie mit dem Enzym, das genetisch bedingt fehlt.

  • Indikation der Enzymtherapie:
    • bei muskuloskeletalen Beschwerden, verursacht durch HPP
    • bei Nachweis einer Gelenk-Chondrocalcinose
    • bei Frakturen, Störungen der Frakturheilung
    • bei Osteopenie (Minderung der Knochendichte)
    • bei Einschränkungen der Lebensqualität, insbes. Myalgien
    • bei Einschränkungen von Aktivitäten des tägl. Lebens
    • bei Unwirksamkeit alternativer Therapiemaßnahmen wie z. B. Teriparatid, Sklerostin-Antikörper (Romosozumab), symptomatische Analgesie, physikalische Maßnahmen
    • Bisphosphonate sind kontraindiziert (Berichte von atypischen Femurfrakturen u.a.)
    • Zulassung bei Patienten mit HPP, die seit Kindheit besteht, zur Behandlung der Knochenmanifestationen.
  • Beispiel-Dosierung: 0,8 mg/Tag für 6 Tage/Woche bei ca. 70kg schwerem Patienten s.c.
  • Nebenwirkungen:
    • Rötungen, Schwellungen an Einstichstelle
    • Systemische Nebenwirkungen: Anaphylaxie, Hämatomneigung, Hypocalciämie, Cephalgien, Hyperhidrosis, Nausea, Nephrolithiasis, Knochenschmerzen, Myalgien
    • Langzeit-Nebenwirkungen sind bisher nicht bekannt (längste Therapiedauer allerdings ca. zwei Jahre, Stand 10/2020)
  • Dauer der Enzymtherapie:
    • prinzipiell lebenslange Therapie
    • wegen hoher Kosten sog. 3-Monatskuren möglich (sinnvoll ist dies nicht!).

Symptomatische medikamentöse Therapie

  • NSAR
  • Osteoporose-Therapeutica z. B. Denosumab
  • Vitamin D-Gabe, je nach Vitamin D-Spiegel, in vorsichtiger Dosierung, da früher als obsolet gedacht. Bei engmaschiger drei-monatiger Kontrolle der Labor-Parameter des Calciumstoffwechsels sollte es aber keine Probleme geben.

Physikalische Maßnahmen

  • Wärme- bzw. Kryotherapie, je nach schmerzauslösendem Ort
  • Krankengymnastik
  • Ambulante Rehamaßnahmen
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